异基因造血干细胞移植是治疗恶性血液病和原发性免疫缺陷病最有效的治疗手段,它依赖高剂量化放化疗清除造血成分和供者造血干细胞重建造血功能。然而移植物中包含能够诱导移植物抗宿主病(GVHD)的成熟T细胞,的确,这些供者T细胞识别受者APCs提呈异种抗原后激活,浸润皮肤、肝、胃肠道等靶组织发挥细胞毒作用,GVHD是异基因造血干细胞移植最常见的并发症,它严重威胁人们的生命,由于常规的免疫抑制治疗不能有效控制GVHD,因此出现了许多预防和治疗GVHD策略。例如去T细胞移植能够显著降低GVHD的发生,然而出现了许多不利问题：免疫重建延迟、排斥和疾病复发率和严重感染增加。这说明供者T细胞在移植有着重要作用,因此寻找一种既移植供者异基因T细胞保持移植物抗白血病和移植抗感染又能无GVHD发生的手段成为许多学者研究的热点。在这个问题上,间充质干细胞越来越受到重视。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)是来源于发育早期中胚层和外胚层的一类多能干细胞,最初在骨髓中发现。因其具有以下特点而日益受到人们的关注： (1)多向分化潜能：在体内/外特定的诱导条件下,可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞。连续传代培养和冷冻保存后,仍具有多向分化潜能,可作为理想的种子细胞,用于组织工程。 (2)造血支持和促植入：作为造血微环境主要细胞成分—基质细胞系的干/祖细胞,MSCs通过细胞对细胞的直接作用、分泌细胞外基质及多种细胞因子,实现对造血的精细调控,支持造血干祖细胞的生长,与造血干细胞共同移植可促进造血干祖细胞的植入。 (3)免疫调控：MSCs表达MHC-I类分子,不表达CD80,CD86,HLA-DR等协同刺激分子,体外可抑制混合淋巴细胞反应,体内诱导免疫耐受,对于预防和治疗异基因造血细胞移植后引起的移植物抗宿主病,诱导器官移植免疫耐受有较好的应用前景。 (4)自我复制：MSCs作为干细胞可以自我复制,体外扩增、增殖能力强,可以作为基因操作的干细胞平台,在基因治疗中有着十分诱人的前景。 目前,MSC应用已经进入临床试验阶段。而目前大部分的实验研究和临床前研究多集中在骨髓来源的间充质干细胞。其增殖能力随着年龄增长存在下降趋势,短期内难以扩增出所需要的细胞,伦理问题等限制了其临床的广泛应用。为解决这一问题,寻找合适的来源,克服伦理问题及建立合适的培养体系成为必要。 本研究采用脐带间充质干细胞临床治疗移植物抗宿主病等疾病,具有来源广泛、不受伦理限制和短期能够扩增出临床所需要细胞等优越性,克服了骨髓源间充质干细胞的缺点。本研究采用单一酶消化法从整根脐带中分离间充质干细胞,建立标准化分离、扩增、鉴定、冻存、复苏、注射液配制和临床静脉输注等技术,采用静脉输注法进行临床治疗,通过临床治疗移植物抗宿主病探讨输注相关并发症及安全性和有效性。为推动脐带间充质干细胞在造血干细胞移植中的治疗提供理论依据,为下一步干细胞产品的临床应用和产业化奠定了基础,推动间充质干细胞广泛应用于临床治疗GVHD、免疫性疾病、排斥反应等疾病,具有重大的经济和社会效益。本课题创新之处是建立了具有临床应用价值的脐带间充质干细胞的规模化扩增方法,为治疗异基因造血干细胞后急慢性GVHD提供一条新手段,提高造血干细胞移植成功率,为脐带间充质干细胞应用提供临床数据,使脐带变废为宝。 本课题从细菌、病毒、真菌、内毒素及细胞活性等进行细胞质量控制,保证临床治疗的安全性。完成了10例移植物抗宿主病患者的临床治疗,结果初步表明脐带间充质干细胞治疗移植物抗宿主病安全且有效。
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