课题来源：国家自然科学基金(青年科学基金项目) 课题背景：随着肿瘤患者年轻化以及生存率的提高,化疗药物所致医源性损害逐渐得到重视。卵巢是生殖系统中对化疗最为敏感的部位,大剂量、长时间的化疗可破坏卵巢组织,导致卵巢功能早衰( Premature overy failure,POF)。临床工作中发现：淋巴瘤等年轻的血液病患者应用大剂量表柔比星化疗后,出现闭经。这些年轻患者迫切要求恢复生育能力。但化疗损伤而导致的卵巢功能低下和不孕,至今仍无有效的治疗方法。其中： ① 补充性激素疗法; ② 受精卵或胚胎冻存技术; ③ 卵母细胞冷冻保存技术以及卵巢皮质的冻存与移植技术; ④ 促性腺激素释放激素(GnRH)类似物,因都有相应的局限性,现有的治疗方法均不能从根本上防治化疗药物对卵巢的损伤,急需开辟一条新的途径,解决化疗所致卵巢早衰患者的低雌激素及生育问题。 于是,人们开始从另一个角度看问题,既然卵巢的原有卵泡组织受到损伤,能不能通过播种施肥从而在原有的卵巢上开花结果？其中的关键问题就是找到合适的种子和肥料。干细胞是体内具有自我更新和多潜能分化能力的一类细胞,处于未定向分化状态,具有不断增殖的能力。在特定的条件下,干细胞可分化成不同类型的具有特征性形态和功能的末端成熟细胞。根据干细胞的来源不同,可以分为胚胎干细胞与成体干细胞。胚胎干细胞由于安全性和社会伦理的限制,其研究与应用受到很大的阻碍。与胚胎干细胞相比,成体干细胞取材相对容易,来源丰富,但提取这些干细胞会对人体造成一定的损伤,近年来的研究都是提取自小鼠骨髓或胎儿脐带,但是由于其来自异体,就会不可避免的有自体排斥反应。2007 年 Meng 等从人的月经血中成功的收集子经血子宫内膜间充质干细胞 (menstrualblood-derived mesenchymal stem cells,MB-MMCs)：在体外培养,并通过改变培养基及添加相关细胞因子可以诱导分化为成骨细胞,内皮细胞、神经细胞、肝细胞、胰腺细胞、脂肪细胞、肺上皮细胞等各种细胞。于是我们思考 MB-MMCs 用于给妇女带来相当大困扰的卵巢早衰上。鉴于其取材方便、自身移植无免疫排斥反应、无伦理道德争议等优势,若能解决构成女性卵巢早衰问题,意义不言而喻。干细胞的归巢和定向转化受到移植微环境的信号转导和调控的影响。然而,现有研究结果表明,无论通过何种方式进行移植的 MB-MMCs,虽然存在定向分化的功能,但是在其生长和分化过程因组织微环境、细胞因子等因素的不利影响而往往会大大降低人们对干细胞治疗效果的预期。而补肾调冲方( BSTCR )是著名中医妇科专家韩冰治疗卵巢储备力低下的经典方剂。课题组前期研究发现：BSTCR 明显改善化疗损伤性POF 大鼠血清高促性素低雌激素状态,通过上调卵巢局部因子GDF-9、INHB 及 AMH,促进卵泡发育,抑制卵泡过度闭锁,从而调节卵巢正常募集状态,从而改善早衰卵巢的功能。因此我们设想：分离培养 MB-MMCs,确保其转化与鉴定的成功,同时应用 BSTCR,改善 MB-MMCs 的归巢,为治疗化疗损伤性POF 的开辟新的治疗思路。 技术原理及性能指标： ① 完成经血子宫内膜间充质干细胞(MB-MMCs)的分离,提取及鉴定 ② 完成人卵巢颗粒细胞的分离,鉴定 ③ MB-MMCs对表柔吡星损伤后人卵巢颗粒细胞的作用 ④ 表柔吡星化疗后卵巢早衰大鼠模型建立 ⑤ MB-MMCs结合补肾调冲方在卵巢早衰大鼠模型中的作用及其机制研究 技术创造性与先进性： 本研究国内外首次提出子宫内膜间充质干细胞治疗表柔吡星损伤性卵巢早衰的研究,具有先进性和创造性。 技术成熟程度,试用范围和安全性： 技术目前尚在实验阶段,安全性有待大样本的进一步研究
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